Depressione, ansia, panico e polimorfismo di 5HT1A
NICOLE CARDON & LUDOVICA R. POGGI
NOTE
E NOTIZIE - Anno XIV – 24 settembre 2016.
Testi pubblicati sul sito
www.brainmindlife.org della Società Nazionale di Neuroscienze “Brain, Mind
& Life - Italia” (BM&L-Italia). Oltre a notizie o commenti relativi a
fatti ed eventi rilevanti per la Società, la sezione “note e notizie” presenta
settimanalmente lavori neuroscientifici selezionati fra quelli pubblicati o in
corso di pubblicazione sulle maggiori riviste e il cui argomento è oggetto di
studio dei soci componenti lo staff dei
recensori della Commissione Scientifica
della Società.
[Tipologia del testo: DISCUSSIONE
/AGGIORNAMENTO]
Anche se in tempi recenti gli studi di associazione estesi all’intero genoma (GWAS) cercano un’origine genetica di endofenotipi o fenotipi clinici di disturbi psichiatrici, nella ricerca sulle basi biologiche e neurochimiche della psicopatologia si è proceduto generalmente all’inverso, prendendo le mosse dall’indagine su sistemi neuronici bersaglio di molecole rivelatesi empiricamente efficaci nel trattamento dei sintomi.
La scoperta degli effetti neurolettici della clorpromazina (Largactil) da parte di Henri Laborit, che la isolò da un cocktail anestetico, condusse in breve alla sintesi di numerose molecole di differenti classi in grado di esercitare azioni simili sul sistema nervoso centrale. Successivamente, si comprese che i principali meccanismi d’azione di tali farmaci avevano per bersaglio la neurotrasmissione dopaminergica, e così la massima parte della ricerca sulle basi cerebrali della schizofrenia, e delle psicosi a questa simili o correlate, fu inizialmente rivolta allo studio della dopamina e dei sistemi neuronici cerebrali[1] che adottano questa catecolamina quale neurotrasmettitore.
Allo stesso modo, l’efficacia degli antidepressivi triciclici, agenti come inibitori della ricaptazione della serotonina (5-idrossitriptamina o 5-HT), condusse all’ipotesi serotoninergica della depressione, inaugurando la serie sterminata di studi su questa amina biogena, che è proseguita con l’introduzione degli inibitori selettivi della ricaptazione o SSRI.
Solo dopo decenni di ricerca e di progressi, anche nella visione complessiva della fisiologia molecolare, cellulare e sistemica del cervello dei mammiferi e del nostro encefalo in particolare, si è potuto disporre di un vasto e complesso patrimonio di dati e nozioni che ha fornito un solido fondamento alle ipotesi di lavoro per lo studio delle basi neurali dei disturbi mentali[2]. Nonostante i notevoli cambiamenti, anche di priorità, intervenuti in quest’epoca più matura e progredita della ricerca sul cervello, rimane di attualità lo studio, mai banale e spesso foriero di esiti imprevedibili e contraddittori, dei recettori della serotonina.
La neurochimica e la neurofisiologia dell’azione serotoninergica sono state a lungo focalizzate sui processi mediati dalle famiglie recettoriali 5-HT1 e 5-HT2, ma poi, a partire dall’identificazione del canale ionico regolato da ligando 5-HT3, che corrisponde al classico recettore “M” di Gaddum e Picarelli[3], la famiglia dei recettori 5-HT3 ha acquisito un rilievo sempre crescente, e grande attenzione è stata rivolta alle molecole recettoriali accoppiate alla stimolazione dell’adenilil-ciclasi 5-HT4, 5-HT6 e 5-HT7. In particolare 5-HT7, il membro di più recente identificazione della famiglia dei recettori serotoninergici accoppiati a proteine G, era stato precedentemente riconosciuto nei sistemi cardiovascolare e GI, e definito «5-HT1-like». Il 5-HT7 è stato implicato nella regolazione del sonno, dei ritmi circadiani e dell’umore. Gli effetti farmacologici caratteristici della 5-HT sui ritmi circadiani sono coerenti con la fisiologia dei recettori 5-HT7, il cui mRNA è stato trovato nei neuroni del nucleo soprachiasmatico dell’ipotalamo, ossia l’orologio biologico principale dell’organismo. Crescenti evidenze depongono per un ruolo dei recettori 5-HT7 in molti disturbi psichiatrici.
Tanto premesso, vogliamo proporre un approfondimento selettivo sugli studi che hanno dimostrato un interessante rapporto fra la malattia mentale e il polimorfismo genetico del primo recettore della serotonina ad essere clonato e sequenziato, da parte di Kobilka e colleghi nel 1987, ovvero 5-HT1A.
È opinione estesamente condivisa fra i ricercatori, perché fondata su nozioni derivate da una solida base sperimentale, che il polimorfismo genetico che riguarda l’espressione o la funzione di componenti chiave dei sistemi di neurotrasmissione o delle cascate di segnalazione, incida sulla predisposizione individuale allo sviluppo di disturbi psicopatologici. Oltre al SERT, la proteina trasportatrice della serotonina[4], i recettori 5-HT1A localizzati sui corpi cellulari e sui dendriti dei neuroni serotoninergici hanno un ruolo critico nella regolazione della trasmissione serotoninergica.
La distribuzione del recettore 5-HT1A nell’encefalo è molto interessante: è presente in alta densità sia in strutture corticali, come quelle del lobo frontale, sia in formazioni limbiche, quali l’ippocampo, il setto, la corteccia entorinale e l’amigdala. Tale concentrazione suggerisce che questo sottotipo recettoriale intervenga nella mediazione sia di funzioni cognitive e integrative sia di stati emozionali.
L’espressione sulla membrana tanto di neuroni post-sinaptici quanto di pre-sinaptici ne fa comprendere il ruolo fisiologico. Nei campi di innervazione terminale delle fibre serotoninergiche sono infatti presenti sul versante ricevente della sinapsi ma in molti casi, come nei sistemi del nucleo del rafe dorsale, sono altamente concentrati anche sul corpo dei neuroni presinaptici che segnalano rilasciando 5-HT. Qui fungono da autorecettori somatodendritici implicati nel feedback modulatorio negativo dell’attività neuronica serotoninergica, giocando un ruolo chiave nella regolazione di questo tipo di trasmissione.
Nei campi terminali di innervazione serotoninergica, come l’ippocampo, i recettori 5-HT1A sono accoppiati con l’inibizione dell’attività dell’adenilil-ciclasi e con l’apertura dei canali del potassio che determinano una iperpolarizzazione dei neuroni. Nel nucleo del rafe dorsale i recettori 5-HT1A sono accoppiati con l’apertura dei canali del potassio ma non con l’inibizione dell’adenilil-ciclasi.
L’attivazione dei recettori 5-HT1A nel sistema nervoso centrale è responsabile di varie risposte fisiologiche e comportamentali. È stato infatti provato e confermato il loro ruolo di modulazione nel comportamento alimentare e sessuale, così come nel controllo della temperatura corporea. È noto che l’attivazione dei 5-HT1A stimola il rilascio di ACTH.
Il termine dell’azione della serotonina, rilasciata nello spazio intersinaptico per effetto del potenziale d’azione che ha raggiunto il terminale assonico serotoninergico, oltre che dal SERT e dai trasportatori non specifici (OCT, PMAT, NET e DAT) viene determinato, come abbiamo più sopra accennato, dai recettori 5-HT1A localizzati sulla membrana del corpo cellulare e dei dendriti dello stesso neurone serotoninergico, giocando un ruolo primario nella regolazione della trasmissione. Questa sottoclasse recettoriale funziona da autorecettore somatodendritico e, quando attivata dalla 5-HT rilasciata dai collaterali dell’assone, funziona inibendo e così regolando il firing dello stesso neurone serotoninergico che sta depolarizzando il neurone post-sinaptico.
Una riduzione marcata della neurotrasmissione serotoninergica, insieme con vari altri tratti fisiopatologici, è stata associata a numerosi quadri clinici di interesse psichiatrico, dai comuni disturbi d’ansia associati a crisi di panico, alla psicosi bipolare con marcate fasi depressive, alla depressione maggiore, alla tendenza al suicidio. In risposta a trattamenti con antidepressivi, o per effetto della somministrazione protratta di nuovi ansiolitici quali il Buspar, gli autorecettori somatodendritici 5-HT1A diventano desensibilizzati. L’attenuazione della sensibilità e della funzione degli autorecettori 5-HT1A risulta in un aumento della frequenza di scarica e della neurotrasmissione dipendente dal rilascio della serotonina, e si ritiene che contribuisca agli effetti terapeutici di farmaci antidepressivi (Artigas e coll., 2001; Blier e coll., 2003)[5]. D’altra parte, in molti studi che hanno indagato le basi neurofarmacologiche degli effetti dei farmaci antidepressivi è emersa l’importanza di questo tipo recettoriale nella sua localizzazione sulla membrana del neurone ricevente. In altri termini, i 5-HT1A post-sinaptici sembrano contribuire all’azione farmacodinamica mediando risposte comportamentali e neurochimiche al trattamento antidepressivo (Mayorga e coll., 2001; Santarelli e coll., 2003).
Nel promotore del gene per il recettore 5-HT1A umano è stato identificato un polimorfismo comune C(1019)G. Tale polimorfismo è localizzato in una sequenza che è riconosciuta da due fattori di trascrizione, Deaf-1 e Hes5, in una maniera allele-dipendente, con l’alle C che si lega a queste proteine e l’allele G incapace di legame. Deaf-1 è co-localizzato con i recettori 5-HT1A presinaptici e post-sinaptici nel cervello, coerentemente con un ruolo di regolazione di entrambi, ma con differente attività.
Nelle cellule nervose serotoninergiche, Deaf-1 sopprime l’espressione di 5-HT1A; nelle cellule non serotoninergiche Deaf-1 mostra un’attività di rinforzo. Entrambe le funzioni di Deaf-1 sono abolite nell’allele G. Perciò ci si attende che l’allele G causi una ridotta espressione dei 5-HT1A post-sinaptici nelle aree critiche del proencefalo e un’accresciuta espressione di 5-HT1A autorecettori sui neuroni serotoninergici, che si traduce in una riduzione dell’attività efficace dei neuroni serotoninergici implicati nella mediazione delle funzioni psichiche.
È stata dimostrata un’associazione dell’allele G con la depressione maggiore, con i disturbi d’ansia in generale, con il disturbo con crisi di panico e con una accresciuta potenzialità di legame dei recettori 5-HT1A nei nuclei serotoninergici del rafe nei pazienti depressi. Crescenti evidenze supportano un ruolo funzionale per il sito C(1019)G nell’alterata regolazione dell’espressione dei recettori 5-HT1A e nella predisposizione allo sviluppo di disturbi d’ansia e patologia depressiva[6].
Le autrici della nota ringraziano
la dottoressa Isabella Floriani per la correzione della bozza ed invitano alla
lettura degli scritti di argomento connesso che appaiono nella sezione “NOTE E
NOTIZIE” del sito (utilizzare il motore interno nella pagina “CERCA”).
La Società Nazionale di Neuroscienze BM&L-Italia, affiliata alla International Society of Neuroscience, è registrata presso l’Agenzia delle Entrate di Firenze, Ufficio Firenze 1, in data 16 gennaio 2003 con codice fiscale 94098840484, come organizzazione scientifica e culturale non-profit.
[1] Diversi da quelli implicati nel movimento, come il sistema nigro-striatale, che erano indagati per lo studio della fisiopatologia della malattia di Parkinson.
[2] Si pensi, ad esempio, che prima di questi progressi erano quasi inesistenti gli studi sui sistemi del glutammato, il maggiore neurotrasmettitore eccitatorio del nostro cervello, e solo da poco più di un decennio si dispone di psicofarmaci antipsicotici che agiscono sui sistemi glutammatergici. Altro esempio è quello della glia, il cui ruolo nei disturbi mentali è stato completamente ignorato fino a non molto tempo fa.
[3] Gaddum e Picarelli (1957) per primi identificarono nell’ileo isolato di porcellino d’India (cavia) due distinti tipi di recettori della 5-HT: uno che poteva essere bloccato dalla morfina (“recettore M”) e un altro che poteva essere bloccato dalla dibenzilina (recettore “D”). V. : Gaddum J. H. & Picarelli Z. P., Two kinds of tryptamine receptor. Br J Pharmacol Chemother. 12 (3): 323-328, Sept 1957.
[4] Il SERT è distinto dal trasportatore vescicolare e, a parte l’eccezione dell’ecstasy (MDMA) e della fenfluramina (agente anoressizzante) che bloccano entrambi, i farmaci che inibiscono il trasportatore vescicolare non bloccano il SERT e viceversa. La ricaptazione della serotonina mediata da SERT è un processo di alta affinità e bassa capacità, in passato denominato uptake-1. La ricaptazione operata da OCT, PMAT, NET e DAT è un processo simile, in passato denominato uptake-2. La cronica esposizione agli SSRI, che inibiscono il SERT, determina una riduzione della sua attività e della sua espressione genica.
[5] Per le indicazioni bibliografiche complete di queste e della altre citazioni in parentesi si veda: Julie G. Hensler, 5-HT1A receptor polymorphisms and mental illness in Basic Neurochemistry (Brady, Siegel, Albers, Price) eighth edition, p. 316, AP Elsevier, 2012.
[6] Julie G. Hensler, op. cit, ibidem.